Karena ulah orang-orang Portugis yang serakah, maka hubungannya dengan Ternate yang semula baik menjadi retak. Portugis ingin memaksakan monopoli perdagangan kepada rakyat Ternate. Tentu saja hal itu ditentang oleh rakyat Ternate. Perlawanan terhadap kekuasaan Portugis di Ternate berkobar pada tahun 1533.
Untuk menghadapi Portugis, Sultan Ternate menyerukan agar rakyat dari Irian sampai ke Pulau Jawa bersatu melawan Portugis. Maka berkobarlah perlawanan umum di Maluku terhadap Portugis.
Ya, rakyat Maluku bangkit melawan Portugis. Kerajaan Ternate dan Tidore bersatu. Akibatnya Portugis terdesak. Karena merasa terdesak, Portugis lalu mendatangkan pasukan dari Malaka, di bawah pimpinan Antonio Galvao. Pasukan bantuan tersebut menyerbu beberapa wilayah di kerajaan Ternate.
Rakyat Maluku di bawah pimpinan kerajaan Ternate berjuang penuh semangat mempertahankan kemerdekaannya. Tetapi kali ini Ternate belum berhasil mengusir Portugis. Untuk sementara Portugis dapat menguasai Maluku.
Pada tahun 1565 rakyat Ternate bangkit kembali melawan Portugis di bawah pimpinan Sultan Hairun. Portugis hampir terdesak, tetapi kemudian melakukan tindakan licik. Sultan Hairun diajak berunding. Untuk itu Sultan Hairun diundang agar datang ke benteng Portugis. Dengan jiwa kesatria dan tanpa perasaan curiga Sultan memenuhi undangan Portugis.
Tetapi apa yang terjadi? Setiba di benteng Portugis Sultan Hairun dibunuh. Peristiwa itu membangkitkan kemarahan rakyat Maluku. Perlawanan umum berkobar lagi di bawah pimpinan Sultan Baabullah, pengganti Sultan Hairun.
Pada tahun 1574 benteng Portugis dapat direbut oleh Ternate. Dengan demikian rakyat Ternate berhasil mempertahankan kemerdekaannya dari penjajahan Portugis.
Baca juga: Perlawanan Aceh terhadap Portugis
Tidore juga melawan Portugis
Pasukan bantuan dari Malaka di bawah pimpinan Antonio Galvao tidak hanya menyerbu Ternate, tetapi juga Tidore. Armada Portugis mengepung pelabuhan Tidore. Rakyat Tidore telah siap. Orang-orang Tidore mulai menembaki armada Portugis. Pertempuran pun berkobar dengan sengitnya. Orang-orang Portugis berhasil mendarat dan merebut kota Tidore.
Setelah kota Tidore diduduki Portugis, orang-orang Tidore pun mengadakan penyerbuan dari laut dengan perahu kora-kora. Usaha ini juga belum berhasil. Maka dilaksanakan serangan serempak dari darat maupun laut. Tetapi ternyata bahwa armada Portugis lebih unggul. Oleh karena itu perlawanan rakyat Tidore pun tidak berhasil.
Baca juga: Kerajaan Ternate dan Tidore